Médicaments hybrides
Publié dans : Règles de délivrance et prise en charge
28 octobre 2024
On entend par médicament hybride d’une spécialité de référence l’ensemble des spécialités pharmaceutiques ne répondant pas à la définition d’une spécialité générique en raison d’une différence par rapport à la spécialité de référence. Le point.
Un médicament hybride contient le même principe actif que son médicament de référence (1).
On entend par médicament hybride d’une spécialité de référence, l’ensemble des spécialités pharmaceutiques ne répondant pas à la définition d’une spécialité générique en raison d’une différence par rapport à la spécialité de référence sur au moins un des éléments suivants :
- une indication thérapeutique ;
- le dosage ;
- la forme pharmaceutique ;
- la voie d’administration ;
- ou en cas de bioéquivalence non démontrée par des études de biodisponibilité avec la spécialité de référence.
(1) Art. L.5121-1 5° du code de la santé publique (CSP). Les médicaments hybrides ont été définis pour la première fois par la loi de financement de la Sécurité sociale (LFSS) pour 2019, même s’ils sont présents sur les marchés européens et français depuis plusieurs années, sans être expressément désignés comme tels.
Comme tout médicament disponible en France, un médicament hybride a fait l’objet d’une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) évaluée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ou l’Agence européenne des médicaments (EMA). La délivrance d’une AMM est fondée sur l’examen de la qualité et de la balance bénéfices/risques du
produit et plus précisément sur l’examen :
- de la démonstration de son efficacité au regard :
- des indications visées, c’est-à-dire la ou les maladies ciblées par le médicament,
- du profil des patients auxquels il est destiné,
- de la posologie recommandée (dose, durée de traitement),
- de la démonstration de l’équivalence thérapeutique avec la spécialité de référence ;
- des effets indésirables prévisibles liés à son utilisation et de leur fréquence, recueillis au moment des essais non cliniques et cliniques ;
- de la qualité chimique, biologique ou microbiologique du médicament (substance active et produit fini) ainsi que de la qualité des procédés de fabrication.
À la différence des spécialités génériques où seules des études de bioéquivalence (lire l’encadré « Les études de bioéquivalence ») sont demandées pour l’obtention de l’AMM, sont également requis, pour le dossier de demande d’AMM d’une spécialité hybride, les résultats des essais précliniques et cliniques appropriés déterminés en fonction des différences avec le médicament de référence (nouveau dosage, nouvelle indication thérapeutique, nouvelle forme pharmaceutique, nouvelle voie d’administration).
Les études de bioéquivalence
Les études de bioéquivalence permettent de s’assurer que le devenir du principe actif dans l’organisme est équivalent entre le médicament générique et la spécialité d’origine. Les essais de bioéquivalence s’appuient sur la comparaison statistique médicament générique vs princeps de 2 paramètres d’exposition systémique au médicament :
- l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (AUC pour l’aire sous la courbe ) qui permet d’estimer l’étendue de l’absorption ;
- la concentration maximale (Cmax), mesurée au temps (Tmax), permettant d’apprécier la vitesse à laquelle le principe actif se retrouve dans l’organisme.
Pour conclure à la bioéquivalence entre les 2 médicaments, l’intervalle de confiance du ratio médicament générique/princeps doit être entièrement compris dans l’intervalle [80 % ; 125 %]. Cet intervalle a été défini au niveau international en considérant qu’une variation du ratio des moyennes jusqu’à 20 % n’a que peu de conséquences cliniques (efficacité/sécurité).
Les spécialités hybrides peuvent présenter un avantage pour les patients en apportant une alternative utile par rapport à la spécialité de référence. Ceci peut concerner une nouvelle forme galénique (solution buvable par exemple) présentant une facilité d’emploi pour certains patients (pédiatrie, personnes âgées) :
- un nouveau conditionnement plus adapté à certaines situations d’utilisation ;
- un nouveau dosage permettant de diminuer le nombre de prises par jour ;
- une nouvelle voie d’administration facilitant la prise pour des personnes ayant des troubles de la déglutition, etc.
Par ailleurs, les médicaments peuvent connaître des difficultés d’approvisionnement ; les médicaments hybrides, en élargissant l’offre disponible, contribuent à limiter les risques de rupture de stock.
Enfin, le développement des médicaments hybrides permet de les proposer à un coût inférieur de 10 à 50 % à celui des médicaments de référence et ainsi de générer des économies importantes pour l’Assurance Maladie.
Règles de prescription
La prescription d’un médicament hybride, comme toute autre spécialité pharmaceutique, doit être réalisée sous dénomination commune internationale (DCI) (1).
Substitution par le pharmacien
L’article L.5125-23 du code de la santé publique (CSP) modifié par la loi de financement de la Sécurité sociale pour 2019 vous permet de délivrer, par substitution à la spécialité prescrite, un médicament hybride dès lors que celui-ci est inscrit au registre des groupes hybrides.
Cette substitution du médicament initialement prescrit par un médicament hybride n’est permise qu’à l’intérieur d’un même groupe hybride et à condition que le médecin n’ait pas exclu cette possibilité par l’apposition d'une mention expresse et justifiée portée sur l’ordonnance, tenant à la situation médicale du patient et dans des conditions strictement encadrées.
Quelles classes de médicaments hybrides peuvent être substituées ?
Les 2 premières classes de médicaments pouvant faire l’objet d’une inscription au registre des groupes hybrides et ainsi être substituées ont été précisées par un arrêté du 12 avril 2022 (publié au Journal officiel du 14 avril 2022). Il s’agit des classes ATC :
- R03A : médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires (adrénergiques en inhalation) ;
- R03B : médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires (autres médicaments en inhalation pour les maladies obstructives des voies respiratoires).
Aucune situation médicale particulière n’est exigée pour autoriser la substitution (arrêté du 31 janvier 2023).
Lors de la délivrance d’une spécialité hybride d’une spécialité de référence, le pharmacien informe le patient de la substitution de la spécialité de référence prescrite par une spécialité du même groupe hybride et inscrit sur l’ordonnance le nom de la spécialité délivrée.
Liste des médicaments hybrides substituables
Les médicaments hybrides substituables sont ceux listés au registre des groupes hybrides.
L’ANSM a publié le 22 avril 2024 le 1er Registre des groupes hybrides qui comprend les spécialités administrées par voie inhalée qui peuvent faire l’objet d’une substitution à l’intérieur des 2 classes précitées (complété par une décision du 5 août 2024).
Comme pour les médicaments génériques, chacun des groupes est constitué d’un médicament de référence et des médicaments qui en sont hybrides qui peuvent lui être substitués.
Au fur et à mesure de l’élargissement de l’arrêté du 12 avril 2022 précité à de nouvelles classes de médicaments, le registre sera enrichi de nouveaux groupes de médicaments hybrides, sous réserve de l’évaluation de ces médicaments et de leur caractère substituable, après consultation par l’ANSM des professionnels de santé et des associations de patients concernés.
Le registre précise, le cas échéant, les excipients à effet notoire ainsi que la nature des différences constatées entre une spécialité hybride et la spécialité de référence du groupe hybride concerné, notamment en matière de posologie.
Afin de garantir le meilleur niveau de sécurité, il est utile de prendre en compte les excipients à effet notoire lors de la substitution, sachant que les spécialités de référence peuvent contenir des excipients à effet notoire qui ne sont cependant pas présents dans les spécialités hybrides :
- pour la substitution d’une spécialité ne contenant pas d’excipient à effet notoire, il est recommandé de choisir une spécialité dépourvue de tout excipient à effet notoire ;
- pour la substitution d’une spécialité contenant un ou plusieurs excipients à effet notoire, il est recommandé de choisir une spécialité hybride contenant le ou les mêmes excipients à effet notoire ou une spécialité hybride partiellement ou totalement dépourvue de ces excipients à effet notoire.
Cependant, la substitution par une spécialité hybride contenant un ou plusieurs excipients à effet notoire que ne présente pas la spécialité prescrite est possible, dès lors qu’il apparaît que le patient ne présente pas le risque de survenue d’effets liés à ces excipients à effet notoire (extrait du registre des groupes hybrides de l’ANSM).
Exclusion à la substitution
Conformément à l’arrêté du 31 janvier 2023 (publié au JO du 3 février 2023) si le médecin estime que pour un patient donné le recours à un médicament hybride n'est pas adapté, il peut exclure la substitution par le pharmacien, en le précisant sur l'ordonnance mais uniquement pour les situations médicales suivantes :
- prescription chez l’enfant de moins de 6 ans, lorsqu’aucune spécialité du même groupe hybride inscrit au registre des groupes hybrides n’a une forme galénique adaptée et que la spécialité de référence disponible permet cette administration :la mention qui doit figurer sur l’ordonnance est : « Non substituable (EFG) » ;
- prescription pour un patient présentant une contre-indication formelle et démontrée à un excipient à effet notoire présent dans toutes les spécialités disponibles du même groupe hybride inscrit au registre des groupes hybrides lorsque la spécialité de référence correspondante ne comporte pas cet excipient :la mention qui doit figurer sur l’ordonnance est : « Non substituable (CIF) ».
Contrairement aux médicaments génériques, il n’est pas possible de recourir à la mention « Non substituable (MTE) » (2) pour justifier une exclusion à la substitution d’un médicament par son hybride.
La mention doit figurer sur l’ordonnance, sous forme informatisée ou, à défaut, sous forme manuscrite, pour chaque médicament prescrit et pour chaque situation médicale concernée.
Ainsi, sous réserve de respecter les exclusions suivantes, cette substitution peut et doit se faire systématiquement s’agissant des médicaments appartenant au registre des hybrides.
En cas d’indication sur l’ordonnance d’un motif justifiant médicalement la non substitution d’un médicament de référence par son hybride, vous délivrerez et facturerez le médicament de référence sans minoration, sur la base du prix du médicament délivré. Vous devrez reporter en facturation le motif de non substitution apposé sur l’ordonnance quand il est conforme à la règlementation.
Dans le cas où la prescription présente une justification médicale de non substitution non conforme à celles définies réglementairement (exemple : mention « Non substituable MTE ») ou en l’absence de toute mention non substituable, vous devrez proposer la substitution par un hybride et, en cas de refus de l’assuré, appliquer la minoration de la base de remboursement (correspondant au prix TTC de l’hybride le plus cher du groupe hybride concerné).
Contrairement aux médicaments génériques, il n’y a pas d’impact sur le tiers-payant : l’assuré pourra bénéficier de la dispense d’avance des frais, même en cas de refus injustifié de la substitution.
Cependant, pour anticiper un remboursement par l’assurance maladie obligatoire (AMO) et l’assurance maladie complémentaire (AMC) qui ne se fera que sur la base d’un remboursement minoré, il vous appartient de demander à l’assuré de vous régler directement le reste à charge, correspondant à la différence entre le prix du médicament délivré et la base de remboursement minorée.
Pour en savoir plus, consulter les articles publiés sur le site de l’ANSM :
(1) Article. L.5121-1-2 du code de la santé publique.
(2) Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite.
Cet article fait partie du dossier : Règles de délivrance et prise en charge
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