Efficacité et sécurité des médicaments génériques

Pour obtenir son autorisation de mise sur le marché (AMM), le médicament générique doit apporter la preuve de sa bioéquivalence, garantie d’une efficacité thérapeutique et d’une sécurité d’emploi identiques à celles de la spécialité d’origine, quelles que soient ses différences de présentation.

Consultez et téléchargez le mémo pratique d’information Médicament générique : quoi de neuf ? (PDF) qui refait le point sur les études d’efficacité et de tolérance en vie réelle.

La bioéquivalence

Les essais de bioéquivalence ne montrent globalement aucune différence entre princeps et médicaments génériques.

Les études comparant efficacité et/ou tolérance des spécialités génériques et princeps ne montrent globalement aucune différence, y compris pour les médicaments à marge thérapeutique étroite.

  • En 2012, l’Inspection générale des affaires sociales (IGAS) a procédé à une revue de la littérature concernant l’efficacité et les éventuels effets secondaires des médicaments génériques comparés aux médicaments d’origine. Les travaux et études publiés démontrent globalement une absence de supériorité des médicaments d’origine par rapport aux médicaments génériques, y compris pour les médicaments à marge thérapeutique étroite.
  • Cardiovasculaire :
    • Kesselheim (2008) a publié une méta-analyse de 38 études dans le domaine cardiovasculaire. Il conclut à une efficacité équivalente entre spécialités d’origine et génériques.
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    • L’Assurance Maladie a publié, en 2012, une étude menée sur des effectifs importants (100 000 patients) suivis pendant 2 ans afin de comparer l’efficacité du princeps de la simvastatine avec celle de ses spécialités génériques. 3 critères du risque cardiovasculaire étaient étudiés : survenue de décès, d’infarctus et d’AVC. L’étude a montré qu’il n’existe aucune différence d’efficacité sur la prévention de ces 3 événements.
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  • Épilepsie :
    • Polard (2015) a montré que la substitution d’une spécialité d’origine par une spécialité générique n’est pas associée à un risque supérieur d’hospitalisation dû à une crise, chez des patients bien contrôlés.
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Les essais de bioéquivalence sont réalisés généralement chez des volontaires sains afin de réduire la variabilité interindividuelle inhérente à la maladie. Ces volontaires sont issus d’un groupe homogène (âge, sexe, corpulence, tabagisme, alcool, etc.). On leur administre une dose unique de médicament générique et de médicament d’origine dans des conditions standardisées (par exemple, le plus souvent à jeun).

La plupart du temps, chaque sujet reçoit successivement le médicament générique et le médicament d’origine (dans un ordre défini de manière aléatoire) en respectant un temps de latence entre les deux prises (phase de « wash-out »). Ainsi, chaque patient sera son propre témoin. On parle alors d’essai croisé (« cross-over »).

Schéma représentant la méthode d’un essai croisé dans le test d’un nouveau médicament (cf. description détaillée ci-après)

Une étude en essai croisé se déroule sur deux périodes. Durant la période 1, on administre au groupe 1 le médicament générique. Le groupe 2 reçoit quant à lui le médicament Princeps. A la fin de cette période, les chercheurs mesurent la concentration sanguine de la molécule active dans l’organisme de tous les participants.

Durant la période 2, les rôles sont inversés. Le groupe 1 reçoit le médicament Princeps, tandis que l’on administre au groupe 2 le médicament générique. A la fin de cette période, les chercheurs mesurent la concentration sanguine de la molécule active dans l’organisme de tous les participants.

Toutes les concentrations de la période 1 et de la période 2 sont ensuite comparées entre elles.

Après l’administration de chaque médicament, plusieurs prélèvements sanguins sont effectués avec une fréquence et une durée préalablement définies afin de déterminer la concentration plasmatique en substance active au cours du temps.

Les échantillons plasmatiques sont analysés suivant des méthodes analytiques validées.

À partir de ces résultats de dosage plasmatique, des paramètres pharmacocinétiques individuels sont déterminés pour comparer les biodisponibilités du médicament générique et du médicament d’origine.

Graphique comparant la qualité du médicament Princeps et du médicament générique (cf. description détaillée ci-après)

La comparaison statistique entre le médicament Princeps et le médicament générique se fait sur deux paramètres : la qualité du principe actif ; la vitesse à laquelle le principe actif se retrouve dans l’organisme.

Dans le cas du médicament Princeps, la concentration sanguine maximale est atteinte plus rapidement, que dans le cas du médicament générique. La vitesse à laquelle le principe actif se retrouve dans l’organisme est donc plus importante pour le médicament Princeps.

Cependant, la concentration dans le sang du médicament Princeps diminue beaucoup plus rapidement que pour le médicament générique. La qualité du principe actif du médicament générique est donc meilleure que celle du médicament Princeps.

La comparaison statistique porte sur deux paramètres d’exposition systémique au médicament :

  • l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (AUC pour « Area Under the Curve »), qui permet d’apprécier l’étendue de l’absorption et donc la quantité de principe actif qui atteint la circulation sanguine ;
  • la concentration sanguine maximale (Cmax), mesurée au temps Tmax, permettant d’apprécier la vitesse à laquelle le principe actif se retrouve dans l’organisme.

La bioéquivalence est démontrée si l’intervalle de confiance [IC90] du ratio (médicament générique/médicament d’origine) des moyennes des AUC et des Cmax est entièrement compris entre 80 et 125 %.

Schéma représentant la bioéquivalence d’un médicament, en fonction de son intervalle de confiance du ratio (cf. description détaillée ci-après)

L’intervalle de bioéquivalence est compris entre 80 et 125 %. Pour qu’un médicament soit considéré comme bioéquivalent, son intervalle de confiance du ratio doit obligatoirement être compris intégralement entre ces deux bornes. Cet intervalle peut être très grand, ou très étroit, en fonction du médicament étudié.

Le ratio des moyennes générique et princeps ne rentre pas en compte dans la définition de la bioéquivalence.

Cet intervalle [80 %-125 %] a été défini au niveau international en considérant qu’une variation du ratio des moyennes jusqu’à 20 % n’a que peu de conséquences cliniques (efficacité/sécurité).

La Food and Drug Administration (FDA) a constaté, dans une analyse rétrospective* incluant 2 070 études de bioéquivalence soumises entre 1996 et 2007 dans des dossiers de médicaments génériques, que la différence des AUC et Cmax entre médicament générique et médicament princeps était en moyenne inférieure à 5 %.

* Davit BM et al. Ann Pharmacother, 2009

Dans le cas de médicaments à marge thérapeutique étroite, c’est-à-dire lorsque l’écart entre les concentrations efficaces et toxiques est faible, l’intervalle d’acceptation de la bioéquivalence est resserré [90,00 %-111,11 %].

En savoir plus sur la bioéquivalence :

Preuves cliniques

Des études apportent des preuves cliniques de l'équivalence entre les médicaments génériques et médicaments d'origine.

Médicaments génériques à visée cardiovasculaire : une méta-analyse confirme leur équivalence avec les médicaments princeps en termes de résultats cliniques.

Réalisée à partir d’une revue systématique de la littérature publiée en anglais entre 1984 et 2008, la méta-analyse a inclus 47 études ayant comparé à leurs princeps des médicaments génériques de 9 classes thérapeutiques à visée cardiovasculaire sur la base d’au moins un critère d’efficacité ou de sécurité. Les classes médicamenteuses testées étaient les bêtabloquants, les diurétiques, les inhibiteurs calciques, les antiagrégants plaquettaires, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les statines, les alpha-bloquants, ainsi que 2 types de médicaments à marge thérapeutique étroite que sont les anti-arythmiques et la warfarine. Sur les 47 études, 38 (81 %) étaient des essais randomisés contrôlés (ERC).

Pour l’ensemble des médicaments évalués, une équivalence clinique entre médicament générique et princeps a été retrouvée dans la majorité des ERC analysés : 100 % pour les bêtabloquants (7/7), les antiagrégants plaquettaires (3/3), les statines (2/2), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (1/1), les alpha-bloquants (1/1), les anti-arythmiques (1/1) et la warfarine (5/5), 91 % pour les diurétiques (10/11) et 71 % pour les inhibiteurs calciques (5/7). Après regroupement de 30 ERC ayant inclus un total de 837 patients, l’effet global agrégé a été estimé à – 0,03 (IC95 % : -0,15-0,08), ce résultat indiquant l’absence de supériorité des médicaments princeps par rapport à leurs médicaments génériques et réciproquement.

Médicaments génériques de la simvastatine : une étude de cohorte confirme leur équivalence avec les médicaments princeps pour prévenir la survenue d’événements cardiovasculaires graves.

Réalisée à partir des données du SNIIRAM (Système national d’informations inter-régimes de l’Assurance Maladie), l’étude a comparé l’efficacité en vie réelle du médicament princeps de la simvastatine 20 mg et de ses médicaments génériques, sur la morbi-mortalité cardiovasculaire.

L’étude portait sur près de 100 000 patients, âgés de 40 à 79 ans, ayant débuté un traitement par simvastatine 20 mg (dont 87,3 % sous forme de médicaments génériques). Le suivi moyen était de 2 ans.

Les résultats ont été ajustés selon plusieurs facteurs : caractéristiques des patients, comorbidités, affections cardiovasculaires connues dans l’année précédant l’instauration du traitement, circonstances médicales de l’instauration de traitement.

Trois critères ont été étudiés : la survenue d’infarctus (cardiopathies ischémiques aiguës hospitalisées), d’AVC (accidents vasculaires cérébraux ischémiques hospitalisés) et de décès.

Le taux de décès enregistré dans chaque groupe « princeps » et « génériques » ne différait pas, avec un risque relatif ajusté de 0,97. L’incidence des AVC dans chaque groupe ne différait pas, avec un risque relatif ajusté de 1,03. L’incidence des hospitalisations pour infarctus dans chaque groupe ne différait pas avec un risque relatif ajusté de 0,97.

Traitement antiépileptique : l’étude française GENEPI (GENeric substitution of antiEPIleptic drugs) montre que le risque d’hospitalisation pour récidive de crises d’épilepsie n’augmente pas après substitution d’un médicament princeps par un générique.

L’étude GENEPI est une étude pharmaco-épidémiologique ayant évalué à partir des données du Système national d’informations inter-régimes de l’Assurance Maladie (SNIIRAM) couvrant la période 2009-2011, l’association entre l’occurrence d’hospitalisations pour récidive de crises d’épilepsie et la substitution de 6 médicaments antiépileptiques princeps par leurs médicaments génériques. Les 6 molécules ciblées étaient la lamotrigine, l’oxcarbazépine, le lévétiracétam, le topiramate et 2 antiépileptiques à marge thérapeutique étroite, la carbamazépine et l’acide valproïque. L’étude a été réalisée chez 8 379 patients épileptiques adultes (âge moyen : 52,7 ans) hospitalisés pour une crise d’épilepsie alors qu’ils étaient équilibrés depuis au moins 1 an avec un traitement antiépileptique pris de façon régulière*, au moyen d’une analyse cas-croisée comparant la fréquence de substitution des médicaments génériques aux princeps au cours des 3 mois précédant l’hospitalisation (période « cas ») et entre 6 et 3 mois avant l’hospitalisation (période témoin). Tous médicaments confondus, le nombre de substitutions pendant la période « cas », sans substitution pendant la période témoin, a été de 478, et le nombre de substitutions pendant la période témoin, sans substitution pendant la période « cas », de 491 (OR = 0,97, IC95 % : 0,86-1,10) (figure).

Nombre de patients ayant connu une substitution du princeps vers le médicament générique dans la période témoin ou dans la période « cas »

Graphique représentant la division des patients en deux groupes d’étude (cf. description détaillée ci-après)

Dans cette étude, le temps est divisé en deux : la période témoin, correspondant à une période allant de 6 à 3 mois avant l’hospitalisation du patient ; la période « cas », correspondant à une période allant de 3 mois avant jusqu’à l’hospitalisation du patient.

Durant la période témoin, les patients ont été divisés en deux groupes : ceux n’ayant pas connus de substitution de leur médicament, et ceux en ayant connu une. Durant la période « cas », les patients ont été divisés dans les deux mêmes groupes.

Le nombre de substitutions pendant la période « cas », sans substitution pendant la période témoin, a concerné 478 patients.

Le nombre de substitutions pendant la période témoin, sans substitution pendant la période « cas », a concerné 491 patients.

Aucune différence concernant la fréquence de ces substitutions n’a été retrouvée lors des analyses effectuées pour chacun des médicaments, y compris pour les 2 produits à marge thérapeutique étroite. Ces résultats ont permis de conclure qu’il n’existe pas de majoration du risque de récidive d’épilepsie chez un patient épileptique bien contrôlé par un médicament antiépileptique princeps lorsque ce dernier est remplacé par son générique.

* Comportant un des 6 médicaments ciblés en monothérapie ou en association à un autre traitement à visée antiépileptique.

  • D’après Kesselheim AS et al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2008 ; 300 : 2514-26.
  • Dossier de presse de l’Assurance Maladie du 6 juin 2012 « Comparaison de l’efficacité d’un médicament générique et d’un princeps : l’exemple d’un médicament très fréquemment prescrit, la simvastatine 20 mg »
  • D’après Polard E et al. Brand name to generic substitution of antiepileptic drugs does not lead to seizure-related hospitalization : a population-based case-crossover study. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015 ; 24 : 1161-9.
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