Contrôle des médicaments génériques

20 septembre 2017
La qualité des médicaments génériques est garantie par une série de contrôles menés dans le cadre d’une coopération internationale. Toute la chaîne de production est surveillée : inspections des fabricants et contrôles d’échantillons de matières premières comme de produits finis.

Consultez et téléchargez le mémo pratique d’information qui fait le point sur le rôle de l’ANSM à chaque étape de la fabrication des médicaments, génériques comme princeps : « Médicaments générique. Quoi de neuf ? »

Inspections et contrôles

Comme tout médicament, le médicament générique fait l’objet de contrôles pour garantir sa qualité.

Dans un contexte de mondialisation des acteurs, la coopération internationale est essentielle.

L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ainsi que ses homologues des agences européennes et internationales veillent à coordonner leurs actions d’inspections et de contrôles en laboratoire, et à optimiser leurs ressources pour s’assurer de la qualité des données et des produits qu’ils contrôlent. Les référentiels applicables aux médicaments sont tous basés sur la législation européenne. Les contrôles des produits en laboratoire (matières premières et médicaments) s’appuient entre autres sur le principe de reconnaissance des contrôles et d’échange des échantillons au sein du réseau européen des laboratoires officiels de contrôle des médicaments (OMCLs).

schéma

Les essais de bioéquivalence sont inspectés par l’ANSM en coopération avec ses partenaires européens. Dans ce cadre, l’ANSM mène 10 à 20 inspections par an sur des essais réalisés en France, en Europe et dans le reste du monde (Amérique du Nord, Afrique du Sud, Inde).

Les inspections peuvent conduire à invalider les résultats des essais et à suspendre les procédures d’AMM, suspendre les AMM des médicaments concernés et/ou retirer des médicaments du marché.

  • Les fabricants de matières premières et de produits finis (établissements pharmaceutiques) sont régulièrement inspectés, en Europe comme dans le reste du monde.
  • Quel que soit leur lieu de production, les médicaments (génériques ou d’origine) doivent être fabriqués en respectant les référentiels européens de bonnes pratiques de fabrication (BPF) des médicaments et des matières premières à usage pharmaceutique.
  • Chaque année, les inspecteurs de l’ANSM procèdent à environ 200 inspections de fabricants et exploitants de médicaments et à environ 85 inspections de fabricants de matières premières de médicaments (génériques ou d’origine). Pour ces derniers, environ trois quarts des inspections ont lieu en France et un quart à l’étranger.
    Un programme d’inspection coordonné

    Depuis 2008, un programme d’inspection coordonné des fabricants de substances actives associant EMA (Agence européenne des médicaments), TGA (Australie), FDA (Etats-Unis) et EDQM (Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé) a permis l’inspection de près de 1 000 sites hors Union européenne.

  • 60 % des matières premières pharmaceutiques, entrant indifféremment dans la composition de médicaments d’origine et génériques, sont fabriqués hors Europe, principalement en Inde et en Chine.
  • L’ANSM analyse, tous les ans, environ 100 lots de matières premières provenant du monde entier.
  • L’EDQM (Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé) cible une ou deux matières premières par an dont elle fait analyser un maximum d’échantillons par les laboratoires nationaux afin d’avoir une vision globale de la qualité de chaque principe actif au niveau européen.
  • Depuis 2008, un programme coordonné d’inspections des fabricants de substances actives associant notamment EMA (Agence européenne des médicaments), TGA (Australie), FDA (États-Unis) et EDQM a permis l’inspection de près de 1 000 sites hors Union européenne.
  • Par ailleurs, des accords de reconnaissance mutuelle existent avec le Japon, le Canada, l’Australie, La Nouvelle-Zélande et la Suisse.
  • Les défauts de qualité font l’objet d’un suivi et peuvent conduire à des décisions pouvant aller jusqu’au retrait du lot.
  • En France, environ 200 à 300 médicaments sont contrôlés chaque année par l’ANSM (dont environ la moitié sont des médicaments génériques).
  • Depuis 2007, l’ANSM a contrôlé dans ses laboratoires environ 700 médicaments tandis qu’elle a bénéficié, dans le même temps, des résultats d’analyses réalisées par d’autres laboratoires nationaux d’environ 1 700 médicaments autorisés en France (dont environ 90 % étaient des médicaments génériques).
  • Pour les médicaments génériques ayant une AMM européenne centralisée, ce sont l’EMA (Agence européenne des médicaments) et l’EDQM (Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé) qui organisent les contrôles depuis 2011. L’ANSM y participe en tant que conseiller scientifique et en étendant les contrôles aux médicaments ayant une AMM nationale.
  • Les laboratoires responsables de la mise sur le marché de médicaments (génériques ou d’origine) sont tenus de mettre en place un système de pharmacovigilance.
  • Depuis 2007, l’ANSM mène des inspections afin de contrôler de façon approfondie les activités de pharmacovigilance mises en œuvre. Environ 10 à 15 inspections de système de pharmacovigilance sont menées chaque année.
  • L’ANSM peut exiger des laboratoires des améliorations en termes d’organisation ou de ressources dédiées.

Surveillance des effets indésirables et erreurs médicamenteuses

Comme pour tout médicament, les effets indésirables des médicaments génériques sont surveillés dans le cadre du dispositif de pharmacovigilance.

Les laboratoires surveillent les données de pharmacovigilance pour repérer de nouveaux risques ou des changements de risques existants en lien avec l’utilisation du médicament. Les effets indésirables des médicaments (d’origine et génériques) sont mis à jour le cas échéant.

Comme tout médicament, les médicaments génériques peuvent faire l’objet de signalement au guichet des erreurs médicamenteuses où laboratoires pharmaceutiques, professionnels de santé et patients peuvent faire le signalement de risque d’erreur médicamenteuse, d’erreur potentielle ou d’erreur avérée, sans effet indésirable, inhérent au(x) médicament(s).

Ces signalements sont traités au cas par cas pour apporter la réponse la mieux adaptée à chaque situation.

Consulter le site de l’ANSM pour en savoir plus sur la surveillance

Résultats des inspections et contrôles

La qualité et la fiabilité des données des essais de bioéquivalence sont particulièrement importantes. Les inspections menées par l’ANSM et ses homologues ont montré à plusieurs reprises leur efficacité :

  • en 2015, l’ANSM a inspecté 9 sites réalisant des essais de bioéquivalence, tous localisés à l’étranger. Suite au non-respect des Bonnes Pratiques de Fabrication relevé lors d’une inspection chez un prestataire réalisant des essais de bioéquivalence, l’ANSM a lancé une procédure de suspension des AMM de 33 médicaments génériques ;
  • en 2016, suite à une inspection menée par la FDA et l’OMS, ce sont 11 médicaments dont la commercialisation a été suspendue par l’ANSM, à titre de précaution.

Dans les 2 cas, bien qu’aucun élément n’ait conduit à établir un risque avéré pour la santé humaine ou un manque d’efficacité de ces médicaments, l’ANSM n’a autorisé leur remise sur le marché, au cas par cas, qu’après évaluation des résultats de nouveaux essais de bioéquivalence. Ces molécules étant disponibles sous d’autres marques, il n’y avait aucun risque de rupture ou d’interruption de traitement.

Une qualité de fabrication comparable pour les médicaments génériques et les médicaments d’origine :

  • en 2015, l’ANSM a inspecté 186 établissements pharmaceutiques (dont une partie de la production concernait des médicaments génériques) ;
  • aucune différence de qualité de fabrication n’est apparue entre médicaments génériques et médicaments d’origine.

Des matières premières de qualité quelle que soit leur origine :

  • En 2015, 7 séries de matières premières, représentant environ 80 lots, provenant du monde entier, ont été analysées :
    • le taux de non-conformité rencontré a été de 7 % ; ces non-conformités sont mineures et la sécurité des patients n’a pas été engagée ;
    • l’analyse de ces non-conformités n’a pas mis en évidence de différence significative de qualité par rapport aux années précédentes.
  • Une enquête menée par la direction des contrôles de l’ANSM réalisée entre 1999 et 2009 n’a pas trouvé de différence de qualité des matières premières en fonction de leur origine (dans ou hors Union européenne). Leurs taux de non-conformité étaient respectivement de 4,9 % vs 3,7 %.

Une qualité comparable pour les médicaments génériques et les médicaments d’origine :

  • en 2015, 240 médicaments dont la moitié inscrits au répertoire des médicaments génériques ont été contrôlés ;
  • le nombre et la nature des défauts de qualité observés sont comparables pour les médicaments génériques et les médicaments d’origine : le taux de non-conformité était de 8 % pour les médicaments génériques et 7 % pour les autres.

Les systèmes de pharmacovigilance des établissements exploitant des médicaments génériques ne présentent pas de différences significatives par rapport aux systèmes de pharmacovigilance des autres établissements (tant sur le nombre que sur la nature des défaillances critiques et majeures identifiées).

Dans le cas des médicaments génériques, les signalements d’erreurs peuvent être liés à des similitudes de conditionnements entre les médicaments génériques d’un même laboratoire (charte graphique), à un changement de marque de médicament générique ou encore à des différences de présentation entre médicaments génériques et d’origine, qui peuvent entraîner des pertes de repères ou des confusions.

Une confusion peut également exister entre le nom du médicament et le nom du laboratoire, plus facile à mémoriser et aisément identifiable sur le conditionnement.