Un médicament hybride (1) contient le même principe actif que son médicament de référence.

On entend par médicament hybride d’une spécialité de référence l’ensemble des spécialités pharmaceutiques ne répondant pas à la définition d’une spécialité générique en raison d’une différence par rapport à la spécialité de référence sur au moins un des éléments suivants :

• une indication thérapeutique ;
• le dosage ;
• la forme pharmaceutique ;
• la voie d’administration ;
   

ou en cas de bioéquivalence non démontrée par des études de biodisponibilité avec la spécialité de référence. En effet, dans certains cas, la bioéquivalence par rapport au médicament de référence n’est pas démontrée par des études de biodisponibilité conventionnelles (dosage de la substance active dans le sang), comme pour les médicaments génériques, mais par d’autres types de données.

(1) Art. L.5121-1 5 du code de la santé publique (CSP). Les médicaments hybrides ont été définis pour la première fois par la loi de financement de la Sécurité sociale (LFSS) pour 2019, même s’ils sont présents sur les marchés européens et français depuis plusieurs années, sans être expressément désignés comme tels.

Comme tout médicament disponible en France, un médicament hybride a fait l’objet d’une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) évaluée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ou l’Agence européenne des médicaments (EMA). La délivrance d’une AMM est fondée sur l’examen de la qualité et de la balance bénéfices/risques du produit, et plus précisément sur l’examen :

• de la démonstration de son efficacité au regard :
  • des indications visées, c’est-à-dire la ou les maladies ciblées par le médicament,
  • du profil des patients auxquels il est destiné,
  • de la posologie recommandée (dose, durée de traitement),
  • de la démonstration de l’équivalence thérapeutique avec la spécialité de référence ;
• des effets indésirables prévisibles liés à son utilisation et de leur fréquence, recueillis au moment des essais non cliniques et cliniques ;
• de la qualité chimique, biologique ou microbiologique du médicament (substance active et produit fini) ainsi que de la qualité des procédés de fabrication.

À la différence des spécialités génériques où seules des études de bioéquivalence (lire l’encadré ci-dessous) sont demandées pour l’obtention de l’AMM, sont également requis pour le dossier de demande d’AMM d’une spécialité hybride les résultats des essais précliniques et cliniques appropriés déterminés en fonction des différences avec le médicament de référence (nouveau dosage, nouvelle indication thérapeutique, nouvelle forme pharmaceutique, nouvelle voie d’administration).

Leur autorisation repose donc en partie sur les résultats d’essais cliniques du médicament de référence et en partie sur de nouvelles données.
 

Les spécialités hybrides peuvent présenter un avantage pour les patients en apportant une alternative utile par rapport à la spécialité de référence. Ceci peut concerner :

• une nouvelle forme galénique (solution buvable par exemple) présentant une facilité d’emploi pour certains patients (pédiatrie, personnes âgées) ;
• un nouveau conditionnement plus adapté à certaines situations d’utilisation ;
• un nouveau dosage permettant de diminuer le nombre de prises par jour ;
• une nouvelle voie d’administration facilitant la prise pour des personnes ayant des troubles de la déglutition , etc.

Par ailleurs, les médicaments peuvent connaître des difficultés d’approvisionnement. Les médicaments hybrides, en élargissant l’offre disponible, contribuent à limiter les risques de rupture de stock.

Enfin, le développement des médicaments hybrides hybrides (qui réutilise en partie les résultats des essais cliniques du médicament de référence) permet de les proposer à un coût inférieur de 10 à 50 % à celui des médicaments de référence et ainsi de générer des économies importantes pour l’Assurance Maladie.

Règles de prescription

La prescription d’un médicament hybride, comme de toute autre spécialité pharmaceutique, doit être réalisée sous dénomination commune internationale (DCI).

Prescrire en DCI, c’est utiliser le nom scientifique du médicament, commun à tous les professionnels de santé, dans tous les pays. C’est aussi améliorer le « parcours du médicament » en facilitant la continuité du traitement entre confrères, la dispensation par le pharmacien et la compréhension du patient qui retrouve le même nom sur son ordonnance et sur sa boîte de médicament (1).

Mention non substituable à destination du pharmacien

Vous pouvez vous opposer à la délivrance d’un médicament hybride, par substitution à la spécialité prescrite, pour des raisons tenant à l'état de santé de votre patient et seulement pour les situations médicales suivantes, en le précisant sur l’ordonnance :

• prescription chez l’enfant de moins de 6 ans, lorsqu’aucune spécialité du même groupe hybride inscrit au registre des groupes hybrides n’a de forme galénique adaptée et que la spécialité de référence disponible permet cette administration. Dans ce cas, la mention à reporter sur l’ordonnance est : « Non substituable (EFG) » ;
• prescription pour un patient présentant une contre-indication formelle et démontrée à un excipient à effet notoire présent dans toutes les spécialités disponibles du même groupe hybride inscrit au registre des groupes hybrides lorsque la spécialité de référence correspondante ne comporte pas cet excipient. Dans ce cas, la mention à reporter sur l’ordonnance est : « Non substituable (CIF) ».

Contrairement aux médicaments génériques, il n’est pas possible de recourir à la mention « Non substituable (MTE) » (2) pour justifier une exclusion de la substitution d’un médicament par son hybride.

La mention doit figurer sur l’ordonnance, sous forme informatisée ou, à défaut, sous forme manuscrite, pour chaque médicament prescrit et pour chaque situation médicale concernée.

Substitution par le pharmacien

Le code de la santé publique permet au pharmacien de délivrer, par substitution à la spécialité prescrite, un médicament hybride dès lors que celui-ci est inscrit au registre des groupes hybrides (3).

L’acte de substitution du pharmacien du médicament initialement prescrit par un médicament hybride n’est permis qu’à l’intérieur d’un même groupe hybride et à condition que le médecin n’ait pas exclu cette possibilité par l’apposition d'une mention expresse et justifiée portée sur l’ordonnance, tenant à la situation médicale du patient et dans des conditions strictement encadrées.

Quelles classes de médicaments hybrides peuvent être substituées par le pharmacien ?

Les 2 premières classes de médicaments pouvant faire l’objet d’une inscription au registre des groupes hybrides et ainsi être substituées ont été précisées par un arrêté du 12 avril 2022 (publié au Journal officiel du 14 avril 2022). Il s’agit des classes ATC :

• R03A : médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires (adrénergiques en inhalation) ;
• R03B : médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires (autres médicaments en inhalation pour les maladies obstructives des voies respiratoires).

Aucune situation médicale particulière n’est exigée pour autoriser la substitution (arrêté du 31 janvier 2023).

(1) Prescription en DCI (art. L.5121-1-2 du code de la santé publique).
(2) Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite.
(3) Article L.5125-23 du code de la santé publique modifié par la loi de financement de la Sécurité sociale pour 2019.

Les médicaments hybrides substituables sont ceux listés au registre des groupes hybrides.

L’ANSM a publié le 22 avril 2024 le 1er registre des groupes hybrides qui comprend les médicaments des maladies obstructives des voies respiratoires (administrés par voie inhalée) qui peuvent faire l’objet d’une substitution à l’intérieur des 2 classes précitées (complété par une décision du 5 août 2024) :

• Télécharger le document complet du registre des groupes hybrides.

Au fur et à mesure de l’élargissement de l’arrêté du 12 avril 2022 précité à de nouvelles classes de médicaments, le registre sera enrichi de nouveaux groupes de médicaments hybrides, sous réserve de l’évaluation de ces médicaments et de leur caractère substituable, après consultation par l’ANSM des professionnels de santé et des associations de patients concernés.

Pour en savoir plus, consulter les articles publiés sur le site de l’ANSM :

• « L’ANSM crée le registre des groupes hybrides » ;
• « Registre des groupes hybrides ».