Développement du médicament biosimilaire

Le développement d’un médicament biosimilaire repose sur la démonstration de son équivalence (c’est-à-dire sa biosimilarité) avec le médicament biologique de référence en termes de qualité, de sécurité et d’efficacité.

Le laboratoire doit prouver une efficacité, une tolérance et une sécurité identiques à celles du médicament de référence. Il doit de plus prouver l’absence d’immunogénicité et fournir un profil d’impuretés comparables avec un médicament choisi comme référence.

Des données cliniques et non cliniques sont nécessaires, mais elles ne sont pas aussi complètes que celles nécessaires à l’évaluation d’un nouveau médicament biologique. En effet, le médicament biosimilaire bénéficie de l’expérience acquise par le médicament de référence tant sur le processus de fabrication que pour la pharmacovigilance. Il n'est donc pas nécessaire de réaliser des essais de phase II pour un dossier de médicament biosimilaire.

Comparaison des données requises pour l’approbation d’un médicament biologique versus un médicament de référence (1) :

PD = pharmacodynamiques
PK = pharmacocinétiques

Démonstration de la biosimilarité

La démonstration de la biosimilarité repose sur des études exhaustives de comparabilité avec le médicament de référence.

Ce processus comparatif se déroule en plusieurs étapes (1) :

Extrapolation des indications

Les produits biologiques s’utilisent souvent dans plusieurs indications thérapeutiques.

Une fois la biosimilarité démontrée dans une indication par rapport au médicament de référence, les données de sécurité et d’efficacité sont ensuite extrapolées aux autres indications déjà approuvées pour le médicament de référence.

Ces extrapolations doivent être étayées par des éléments de preuves scientifiques solides, tirés des études de comparabilité (qualité, précliniques et cliniques) et être justifiées à travers une analyse approfondie de la documentation scientifique disponible.

Ce concept d’extrapolation n’est pas propre aux médicaments biosimilaires. Il découle directement de la variabilité des processus biologiques. Il est par exemple utilisé lorsque des changements sont introduits dans le procédé de fabrication d’un médicament biologique ayant plusieurs indications (pour introduire une nouvelle formulation par exemple).

Immunogénicité

La plupart des médicaments biologiques peuvent induire le développement d’anticorps chez l’homme. Cependant les réactions d’hypersensibilité restent rares et, la plupart du temps, la réponse immunitaire n’est associée à aucune conséquence clinique (car les anticorps dirigés contre le médicament peuvent être transitoires).

Les bénéfices et les risques du médicament biosimilaire sont équivalents au médicament biologique de référence.

Les données sur l’immunogénicité sont indispensables pour l’approbation d’un médicament biosimilaire.

Dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un médicament biosimilaire

Le dossier de demande d’autorisation d’un médicament biosimilaire comprend des données documentant :

• la qualité pharmaceutique du produit (études de la structure moléculaire, études des propriétés physicochimiques ou biologiques) ;
• les éléments comparatifs du profil de sécurité et toxicologique par rapport au médicament de référence, à l’aide d’études in vitro et in vivo (études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques notamment) ;
• un dossier clinique comportant des éléments de preuve d’efficacité clinique et de tolérance.

Depuis l’autorisation des premiers médicaments biosimilaires en 2006, les professionnels de santé ont pu approfondir leur expérience concernant leur utilisation.

Des études ont conforté l’équivalence thérapeutique des médicaments biosimilaires avec les traitements de référence.

Quelques exemples d’études :

L’étude NOR-SWITCH (2) publiée dans Lancet en 2017 et portant sur des patients adultes traités avec l’infliximab pour plusieurs pathologies dont la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, la spondylarthrite la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et le psoriasis en plaques chronique, a montré que l’évolution des patients ayant eu un remplacement de l’infliximab de référence par son médicament biosimilaire (CT-P13) n’était pas inférieure à celle des patients poursuivant le médicament de référence, en termes d’efficacité et de tolérance.

Deux autres études ont montré que :

• l’efficacité du médicament biosimilaire de l’infliximab était équivalente avec le produit de référence et le risque d’infections graves pouvait même être plus bas, pour les patients naïfs avec une rectocolite hémorragique (3) ;
• chez des patients nouveaux utilisateurs d’infliximab dans la maladie de Crohn, le bénéfice en vie réelle du médicament biosimilaire était équivalent à celui du médicament de référence ; il n’a pas été observé de différence de tolérance ou d’efficacité entre ces 2 traitements (4).

Enfin, une étude récente s’intéressant à la persistance (durée sans arrêt ou modification du traitement) et à la sécurité (incluant les infections sévères, les hospitalisations toutes causes confondues et les décès) des biosimilaires de l’infliximab, l’etanercept et l’adalimumab (versus leur médicament biologique de référence dans les maladies inflammatoires à médiation immunitaire) n’a montré aucune différence en termes de persistance de traitement ou de sécurité pour les 86 776 patients de l’étude, quelle que soit l’indication autorisée (5).

(1) Guide d’information destiné aux professionnels de santé - élaboré conjointement par l’Agence européenne du médicament et la Commission européenne – 2019

(2) Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial - Kristen K Jørgensen and coworkers - Lancet 2017; 389: 2304–16 -11/05/ 2017

(3) The effectiveness and safety of infliximab compared with biosimilar CT‐P13, in 3112 patients with ulcerative colitis in real‐life - Antoine Meyer et autres – Aliment Pharmacol Ther. 2019;00:1–9. https://doi.org/10.1111/apt.15323

(4) Effectiveness and Safety of Reference Infliximab and Biosimilar in Crohn Disease: A French Equivalence Study - A. Meyer et autres - Ann Intern Med. doi:10.7326/M18-1512 – 11 décembre 2018

(5) Persistence and safety of anti-TNF biosimilars versus originators in immune-mediated inflammatory diseases: an observational study on the French National Health Data System-  Jourdain H, Hoisnard L, Sbidian E, Zureik M.. RMD Open. 2024;10(1):e003531- doi:10.1136/rmdopen-2023-003531