Malformations congénitales majeures chez les enfants exposés in utero au valproate

26 avril 2017

La Caisse nationale de l’Assurance Maladie des travailleurs salariés (Cnamts) et l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) viennent de publier les résultats du deuxième volet du programme d’études pharmaco-épidémiologiques basé sur les données du système national interrégimes de l’Assurance Maladie (Sniiram) sur l’exposition au valproate et aux autres traitements de l’épilepsie et des troubles bipolaires au cours de la grossesse*. Ces résultats portent sur le risque de malformations congénitales majeures (et notamment les anomalies du système nerveux central, les anomalies cardiovasculaires, les anomalies oro-faciales, les anomalies du système digestif, les anomalies rénales et les anomalies des organes génitaux externes) associé à l’exposition à ces médicaments, selon l’indication (épilepsie ou troubles bipolaires).

Les résultats du premier volet de cette étude, publiés en août 2016, avaient mis en évidence un niveau élevé d’exposition au valproate et ses dérivés chez les femmes enceintes, soit 14 322 grossesses exposées entre 2007 et 2014 (nombre total de grossesses prises en compte dans l’étude d’exposition : plus de 7,5 millions).

Le deuxième volet, qui croise les données d’exposition des femmes enceintes et les données relatives aux enfants nés, porte, pour la période de l’étude (2011-2015), sur près de 2 millions de femmes enceintes. Parmi elles, 2 321 ont été exposées au valproate. Les résultats confirment le caractère hautement tératogène du valproate. Ils mettent également en évidence un niveau de risque variable selon l’indication : le risque de malformations congénitales majeures, par rapport à la population générale, est globalement 4 fois plus élevé chez les enfants nés d’une femme traitée par valproate pour une épilepsie, alors qu’il est 2 fois plus élevé lorsqu’elle est traitée par valproate pour un trouble bipolaire. Cette différence résulte probablement d’un niveau d’exposition plus faible chez les femmes traitées pour un trouble bipolaire. En effet, comme observé dans le premier volet de l’étude, les interruptions précoces de traitement sont fréquentes en cas de trouble bipolaire ; par ailleurs, il est probable que l’observance dans cette indication soit moins bonne que dans l’épilepsie.

Le nombre total d’enfants exposés in utero au valproate, atteints d’au moins une malformation congénitale majeure, a été estimé à partir de ces résultats. Sur l’ensemble de la période depuis sa commercialisation (1967-2016), le nombre total est estimé entre 2 150 (fourchette basse) et 4 100 (fourchette haute).

Pour les autres médicaments de l’épilepsie et des troubles bipolaires, le risque de malformation congénitale majeure apparaît globalement moins marqué, avec cependant des différences en fonction des substances.

Concernant les troubles neurodéveloppementaux, encore plus difficilement identifiables dans les bases de données médico-économiques de l’Assurance Maladie, une étude exploratoire est attendue pour le second semestre 2017.

* Le valproate et ses dérivés sont indiqués dans le traitement de l’épilepsie partielle ou généralisée chez l’adulte et l’enfant, ainsi que dans le traitement des épisodes maniaques du trouble bipolaire. Du fait d’un risque de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux chez l’enfant à naître exposé in utero, ces médicaments ne doivent pas être prescrits chez les filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes, sauf en cas d’échec aux autres traitements.

Pour en savoir plus sur l'étude "Acide valproïque et grossesse"

Consulter le site de l'ANSM

 

Contre-indication du valproate : information renforcée auprès des femmes et des professionnels de santé pour réduire les risques

L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a émis le 7 juillet un avis de contre-indication des médicaments à base de valproate utilisés en psychiatrie chez la femme enceinte et la femme en âge de procréer sans contraception efficace.
En concertation avec des psychiatres, l’ANSM a décidé que le valproate et ses dérivés ne devaient plus être utilisés pour traiter les épisodes maniaques du trouble bipolaire étant donné le risque de malformations congénitales pesant sur le foetus des femmes en âge de procréer quand elles sont exposées au valoproate.
Les enfants exposés in utero au valproate présentent en effet dans 30 à 40 % des cas un risque de troubles graves du développement ou du comportement et/ou, dans plus de 10 % des cas, un risque de malformations congénitales selon l’étude de l’ANSM (lire ci-dessus).
Un pictogramme en forme de rond barré intégrant la silhouette d’une femme enceinte est donc apposée sur les boîtes des médicaments concernés (Dépakote et Dépamide) pour rappeler cette contre-indication.

 

pictogramme_interdiction_femme_enceinte

Ce pictogramme est accompagné des mentions « Nom de spécialité (DEPAKOTE ou DEPAMIDE) + GROSSESSE = INTERDIT » et « Ne pas utiliser chez les femmes en âge de procréer et sans contraception efficace, ou enceintes ».